Celowanie w BCL2 za pomocą Venetoclax w nawracającej przewlekłej białaczce limfatycznej ad 6

Spośród 3 pacjentów z klinicznym zespołem rozpadu guza, 2 miało ciężkie następstwa: ostra niewydolność nerek wymagająca dializy i hospitalizacji przez 24 dni po początkowej 50-mg dawce u jednego pacjenta i nagła śmierć w drugim dniu po zwiększeniu dawki do 1200 mg na dobę u innego pacjenta. Trzeci pacjent miał przemijające zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, które ustąpiło w ciągu 2 dni. Po ustąpieniu zespołu lizy guza, 9 z 10 pacjentów wznowiono przyjmując wenetran. Spośród tych pacjentów 8 nie miało nawrotu zespołu w kolejnych dawkach. W kohorcie ekspansji zastosowano rozszerzoną stopniową zmianę od 20 mg (Figura 1B). Pacjenci zostali przyjęci do szpitala w celu podania pierwszych dawek w dawce 20 mg lub 50 mg i otrzymali profilaktykę przeciw zespołowi lizy guza i leczeniu wszelkich objawów zgodnie z poziomem ryzyka. Spośród 60 pacjentów w kohorcie ekspansyjnej, 21 (35%) było uważanych za grupę wysokiego ryzyka dla zespołu lizy guza, a zatem hospitalizowano je w celu uzyskania kolejnych dawek. Jeden z pacjentów miał laboratoryjne dowody na zespół lizy guza i żaden z pacjentów nie miał klinicznych następstw. Rozszerzony harmonogram wzrostu był związany z bardziej stopniowym zmniejszeniem liczby limfocytów krwi obwodowej, co sugerowało bardziej kontrolowany efekt cytotoksyczny niż ten w kohorcie eskalacji (ryc. S3 w dodatku uzupełniającym).
Dodatkowe działania toksyczne, które zgłaszano podczas trwającej terapii wenetronowej u wszystkich 116 pacjentów, zestawiono w Tabeli 2. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były stopień lub 2; najczęstszym z tych zdarzeń była samoograniczająca się biegunka i nudności, a także infekcja górnych dróg oddechowych. Neutropenia była najczęstszym zdarzeniem niepożądanym stopnia 3 lub 4. Neutropenię 4 stopnia stwierdzono u 33 pacjentów (28%), głównie u tych, którzy weszli do badania ze zmniejszoną liczbą neutrofilów. Spośród tych pacjentów 28 otrzymało czynnik wzrostu (filgrastym lub pegfilgrastym) i uzyskało odpowiedź; dziewięciu pacjentów wymagało zmniejszenia dawki wenetronowej. Najczęstszym ciężkim działaniem niepożądanym była neutropenia z gorączką, którą odnotowano u 7 pacjentów (6%). Do innych poważnych zdarzeń niepożądanych należą: zapalenie płuc (u 5 pacjentów [4%]), zakażenie górnych dróg oddechowych (u 4 pacjentów [3%]) i małopłytkowość immunologiczna (u 3 pacjentów [3%]) (tab. 2). Dwudziestu pacjentów miało jakikolwiek typ zakażenia w stopniu 3 lub wyższym, przy współczynniku dostosowanej ekspozycji wynoszącym 1,4 na 100 pacjento-miesięcy. Działania toksyczne ograniczające dawkę obserwowano u 8 pacjentów w grupach zwiększających dawkę; najczęstszym był zespół lizy guza (tabele S8 i S9 w dodatkowym dodatku). Maksymalna tolerowana dawka nie została zidentyfikowana. Dwa przypadki śmierci, które nie były związane z postępującą chorobą, wystąpiły w ciągu 30 dni po ostatnim podaniu wenetoksenu: jeden z zespołu lizy guza, jak opisano wcześniej, a drugi z niedrożności jelitowej z dławio- wą przepukliną brzuszną.
Skuteczność
Tabela 3. Tabela 3. Całkowite i całkowite wskaźniki odpowiedzi, według kohorty i podgrupy. Venetoclax był aktywny we wszystkich badanych dawkach i powodował głębokie zmniejszenie obciążenia CLL we krwi, węzłach chłonnych i szpiku (Figura 1D, 1E, i 1F)
[podobne: adapalen, terapia cranio-sacralna, meble pracowniczne ]

Powiązane tematy z artykułem: adapalen meble pracowniczne terapia cranio-sacralna