Celowanie w BCL2 za pomocą Venetoclax w nawracającej przewlekłej białaczce limfatycznej ad 9

Neutropenię obserwowano wcześniej u silnie leczonych pacjentów z CLL lub chłoniakiem nieziarniczym w próbach navitoclax17,33 i może to być efektem klasy leków hamujących BCH2 BH3.34 Ten stan reagował na przerywane leczenie czynnikiem wzrostu neutrofili i pozwalał na nieprzerwane leczenie. podawanie wenetoksenu u większości pacjentów z neutropenią 4. stopnia. Infekcyjne powikłania neutropenii były rzadkie, w przeciwieństwie do historycznych doświadczeń z infekcjami po chemioimmunoterapii.35-37 Czy należy leczyć neutropenię u pacjentów, którzy nie byli w dużym stopniu narażeni na działanie środków alkilujących lub należy określić fludarabinę. Maksymalna tolerowana dawka nie została zidentyfikowana w tym badaniu. Na podstawie krótkotrwałej ekspozycji dawki sięgające 800 mg na dobę nie wiązały się z poważną toksycznością. Jednak najbardziej długotrwałe doświadczenie dotyczyło dawek 600 mg na dobę lub mniej. Ogólny odsetek odpowiedzi był podobny u pacjentów, którzy początkowo otrzymywali dawki w zakresie od 400 do 1200 mg na dobę w kohorcie zwiększania dawki. Wybór dawki 400 mg na dzień do stałej oceny został ustalony na podstawie ogólnej odpowiedzi i danych dotyczących bezpieczeństwa; wybór tej dawki był następnie poparty analizą bezpieczeństwa i skuteczności danych z kohorty ekspansji po co najmniej 15 miesiącach obserwacji.
Ogólny wskaźnik odpowiedzi 79%, który obserwowaliśmy, zapewnia wsparcie dla dalszego rozwoju wenetoksenu jako opcji leczenia dla pacjentów z ciężko leczonym wcześniej nawrotowym lub opornym na leczenie CLL lub SLL. Trudno uogólniać wyniki tego niezaślepionego badania zwiększania dawki, w którym biorą udział pacjenci, którzy zostali wybrani jako nadający się do badania pierwszej fazy dla wszystkich pacjentów z nawrotową chorobą. Jednakże zaobserwowaliśmy, że głębokie odpowiedzi indukowane wenetoksem, w tym pełne odpowiedzi bez minimalnej choroby resztkowej, występują u pacjentów w wieku do 86 lat i obejmują te z cechami choroby, które są związane ze słabymi wynikami z chemioimmunoterapią. W szczególności zaobserwowaliśmy ogólny odsetek odpowiedzi wynoszący 79% wśród pacjentów z chorobą oporną na fludarabinę i 71% wśród osób z delecją 17 p CLL, u których utrata funkcji supresora nowotworu TP53 stanowi główną przeszkodę w pomyślnym leczeniu .8,8,30 W tych dwóch podgrupach zaobserwowano 16% odpowiedzi. Średni czas przeżycia bez progresji u pacjentów z delecją 17 p CLL wynosił 16 miesięcy z różnymi dawkami.
Transformacja do agresywnego chłoniaka stanowiła 18 z 41 progresji i wydaje się reprezentować mechanizm ucieczki guza od supresji poprzez hamowanie BCL2, szczególnie u pacjentów z delecją 17 p CLL. Transformację Richtera zaobserwowano również u 8 z 25 pacjentów z progresją choroby, którzy otrzymywali monoterapię ibutinibem w rozszerzonym badaniu kontrolnym.9
Podsumowując, wykazano, że wenokoklax ma znaczącą aktywność przeciwnowotworową u pacjentów z nawrotowym CLL, w tym z niedoborami prognostycznymi. Odpowiedzi okazały się być bardziej trwałe wśród tych, którzy mieli całkowitą odpowiedź niż wśród osób z częściową odpowiedzią. Stopniowa eskalacja dawki wydawała się minimalizować ryzyko zespołu lizy guza, głównej toksyczności związanej z wenetoksem.
[więcej w: terapia cranio-sacralna, skręcenie stawu skokowego, asumin ]

Powiązane tematy z artykułem: asumin skręcenie stawu skokowego terapia cranio-sacralna