Celowanie w BCL2 za pomocą Venetoclax w nawracającej przewlekłej białaczce limfatycznej

Nowe metody leczenia poprawiły wyniki u pacjentów z nawracającą przewlekłą białaczką limfocytową (CLL), ale całkowite remisje są rzadkie. Venetoclax ma wyraźny mechanizm działania; jest skierowany przeciwko BCL2, białku kluczowemu dla przeżycia komórek CLL. Metody
W celu oceny bezpieczeństwa, profilu farmakokinetycznego i skuteczności przeprowadziliśmy badanie eskalacji dawki fazy dziennego wetaokseny jamy ustnej u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie CLL lub chłoniakiem z małych limfocytów (SLL). W fazie zwiększania dawki 56 pacjentów otrzymywało aktywną terapię w jednej z ośmiu grup dawek w zakresie od 150 do 1200 mg na dobę. W kohorcie ekspansyjnej 60 dodatkowych pacjentów było poddawanych cotygodniowemu stopniowemu wzrostowi dawki w dawkach nawet 400 mg na dobę.
Wyniki
Większość badanych pacjentów otrzymywała wiele wcześniejszych terapii, a 89% miało złe kliniczne lub genetyczne cechy prognostyczne. Venetoclax był aktywny przy wszystkich poziomach dawek. Kliniczny zespół lizy guza wystąpił u 3 z 56 pacjentów w kohorcie nasilenia dawki, z jedną śmiercią. Po dostosowaniu do schematu zwiększania dawki kliniczny zespół rozpadu guza nie wystąpił u żadnego z 60 pacjentów w kohorcie ekspansji. Inne działania toksyczne obejmowały łagodną biegunkę (u 52% pacjentów), zakażenie górnych dróg oddechowych (w 48%), nudności (w 47%) i neutropenię stopnia 3 lub 4 (w 41%). Maksymalna tolerowana dawka nie została zidentyfikowana. Spośród 116 pacjentów, którzy otrzymali wenecklon, odpowiedź uzyskało 92 (79%). Wskaźniki odpowiedzi wahały się od 71 do 79% wśród pacjentów w podgrupach z niekorzystnym rokowaniem, w tym z opornością na fludarabinę, pacjentów z delecjami chromosomu 17p (delecja 17p CLL) oraz z niezmutowanymi IGHV. Całkowita remisja wystąpiła u 20% pacjentów, w tym u 5%, którzy nie mieli minimalnej pozostałości choroby na cytometrii przepływowej. 15-miesięczny szacowany czas przeżycia bez progresji dla grup otrzymujących dawkę 400 mg wynosił 69%.
Wnioski
Selektywne ukierunkowanie BCL2 na wenecanosferę miało możliwy do kontrolowania profil bezpieczeństwa i indukowało zasadnicze odpowiedzi u pacjentów z nawrotowym CLL lub SLL, w tym o słabych cechach prognostycznych. (Finansowane przez AbbVie i Genentech, ClinicalTrials.gov numer, NCT01328626.)
Wprowadzenie
Krajobraz leczenia nawracającej przewlekłej białaczki limfatycznej (CLL) ostatnio zmienił się wraz z wprowadzeniem środków hamujących wewnątrzkomórkową sygnalizację receptora komórek B.1,2 monoterapia Ibutuksybem.4 i idelalizyb w połączeniu z rytuksymabem 5 indukują odpowiedzi u większości pacjentów w której chemioimmunoterapia zawiodła, a pacjenci ci poprawili wyniki. Leczenie odbywa się w nieskończoność, a całkowita remisja jest rzadka, szczególnie w ciągu pierwszych 2 lat po rozpoczęciu leczenia. Trwałe choroby budzą obawy ze względu na potencjalny rozwój oporności.6-8 Chociaż wiele odpowiedzi jest długotrwałych i może się pogłębiać z biegiem czasu, nawroty kumulują się z ciągłą obserwacją, 5,9 szczególnie u pacjentów z delecjami chromosomu 17p (usunięcie 17 p CLL ) .9 Wynik dla pacjentów z progresją choroby podczas leczenia ibrutinibem pozostaje słaby.7
Konstytucyjnie podwyższona ekspresja antyapoptotycznego białka BCL2 powoduje, że komórki CLL są odporne na apoptozę, co powoduje akumulację długożyciowych, klonalnych limfocytów, które charakteryzują chorobę.10-12 Mimetyczne leki BH3 są nową klasą środków przeciwnowotworowych, które naśladują aktywność fizjologiczni antagoniści BCL2 i pokrewnych białek w celu wywołania apoptozy.13-15 Pierwszy mocny inhibitor mimetyki BH3 BCL2, który oceniono w badaniach klinicznych, navitoclax, 16 okazał się aktywny wobec nawrotu CLL, z częściową odpowiedzią obserwowaną w około 35% Pacjentów.17,18 Trombocytopenia ograniczająca dawkę w wyniku jednoczesnego hamowania BCL-xL, związanego z nim białka antyapoptotycznego mającego krytyczne znaczenie dla przeżycia płytek krwi, 19 ograniczała zdolność do zwiększania dawki navitoclaxu i wykluczała pełne kliniczne badanie potencjału Antagonizm BCL2.
Venetoclax (ABT-199 / GDC-0199) jest wysoce selektywnym inhibitorem BCL2, który jest silniejszy niż navitoclax, ale jest mniej aktywny wobec BCL-xL przez czynnik większy niż 200,20 Venetoclax indukował apoptozę in vitro w stosunku do pierwotnych komórek CLL i wykazywał skuteczność in vivo w modelach heteroprzeszczepu ludzkich nowotworów limfoidalnych, które nadmiernie eksprymują BCL2, z minimalnym wpływem na płytki krwi.
Na podstawie tych danych przedklinicznych przeprowadziliśmy pierwsze badanie kliniczne fazy u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie CLL lub drobnym chłoniakiem limfatycznym (SLL)
[hasła pokrewne: wybielanie warg sromowych, niacynamid, laserowe obkurczanie pochwy ]

Powiązane tematy z artykułem: laserowe obkurczanie pochwy niacynamid wybielanie warg sromowych