Mutacje K-ras i korzyści z Cetuksymabu w zaawansowanym raku jelita grubego ad 7

W największej zgłoszonej serii mutacje K-ras w porównaniu z K-ras typu dzikiego wiązały się z ryzykiem śmierci zwiększonym o 26%. W szczególności mutacja w kodonie K-ras 12 z substytucją waliny dla glicyny (G12V), którą wykryto u 8,6% wszystkich pacjentów, miała znaczący wpływ na bezawaryjność i całkowity czas przeżycia.8,15 Mutacje w K- geny ras, kinaza B typu Raf (BRAF) lub 3-kinazy fosfatydyloinozytolu (PI3K) były również znacząco związane z krótszym czasem przeżycia w innym badaniu, w którym uczestniczyło 586 pacjentów.16 Mniej korzystne wyniki kliniczne, szczególnie krótsze przeżycie, były obecność mutacji K-ras w kodonie 13.11 W badaniu raka okrężnicy stopnia 3. nie stwierdzono związku z wynikiem, ale tylko 55 przypadków zostało przebadanych.17 W randomizowanym badaniu z zastosowaniem terapii panitumumabem w porównaniu z leczeniem podtrzymującym, potwierdzono analizę wieloczynnikową. ten typ K-ras typu dzikiego był istotnie związany z całkowitym przeżyciem, ale ponieważ większość pacjentów w grupie opieki podtrzymującej przekroczyła i otrzymała przeciwciało monoklonalne, gdy ich choroba postępowała, znaczenie K-ras-mut status ostateczny był ostatecznie niepewny.3 Zbadaliśmy związek statusu mutacji K-ras z przeżyciem wśród pacjentów z grupy wsparcia, u których nie należałoby spodziewać się działania cetuksymabu. Taka analiza stanowi najlepszą metodę oceny znaczenia zmiennej, ponieważ jej potencjalny efekt predykcyjny nie jest istotny. Nie zaobserwowaliśmy istotnej różnicy w przeżyciu zgodnie ze statusem mutacji K-ras w grupie opieki podtrzymującej.
Chociaż mutacje K-ras mogą być powszechną aberracją genetyczną związaną z karcynogenezą, mutacje innych genów, takie jak fosfataza i homolog tensyny (PTEN), BRAF lub PI3K, które mogą prowadzić do nieograniczonego wzrostu komórek nowotworowych, mogą również być użytecznymi biomarkerami. Na przykład utrata aktywności PTEN wiązała się z brakiem skuteczności cetuksymabu u 11 pacjentów z rakiem jelita grubego. 7 W górnym biegu szlaku sygnałowego obserwowano wysoką ekspresję ligandów EGFR, szczególnie amfireguliny i epireguliny w guzach, które odpowiadają do cetuksymabu, a te ligandy mogą być celami nowych terapii.18 Badania immunohistochemiczne sugerują, że EGFR, główny cel cetuksymabu, nie jest użytecznym czynnikiem prognostycznym19-22; Odpowiedzi na cetuksymab odnotowano u pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego, którzy nie mają dowodów immunohistochemicznych na ekspresję EGFR.23,24 Problemy z oceną immunohistochemiczną obejmują niedokładność i różnice w procedurze, niejednorodność ekspresji EGFR w guzie i zmienność powinowactwa EGFR dla cetuksymabu.25,26 Ocena liczby kopii EGFR może być bardziej wiarygodna, ale wyniki są niespójne.27-29 Te rozbieżne wyniki podkreślają potrzebę standaryzacji pomiaru ekspresji EGFR i aktywności.
Inaktywacja efektu cetuksymabu przez mutację K-ras jest biologicznie wiarygodna i jest poparta wcześniejszymi badaniami. Wykazano także brak aktywności terapii skierowanej przeciwko EGFR, konkretnym inhibitorom kinazy tyrozynowej, u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc z mutacjami K-ras. 30-32 Nasza analiza skupiała się na K-ras i była oparta na na planie statystycznym, który został określony przed dokonaniem oceny statusu K-ras Nie przeprowadzono oceny wielu współzależnych biomarkerów.
Leczenie cetuksymabem, które jest stosunkowo drogie, byłoby najbardziej opłacalne, gdyby zostało podane pacjentom mającym największe szanse na skorzystanie z niego. W naszej analizie zidentyfikowano biomarker, który skutecznie wykluczałby istotną klinicznie część pacjentów z rakiem jelita grubego – z guzami z mutacjami K-ras (42%) – od otrzymania terapii oferującej niewielkie szanse na korzyść. Niemniej jednak byli również pacjenci z guzami typu K-ras typu dzikiego, którzy nie mieli odpowiedzi na cetuksymab i u których guz postępował gwałtownie. Potrzebne są dodatkowe wiarygodne i łatwo mierzone biomarkery, aby poprawić identyfikację pacjentów, którzy skorzystają z leczenia cetuksymabem.
[patrz też: laramid, darmowe leki dla emerytów, usg ortopedyczne wrocław ]

Powiązane tematy z artykułem: darmowe leki dla emerytów laramid usg ortopedyczne wrocław