Mutant Cohesin w przedwczesnej niewydolności jajników AD 7

Ponieważ jednak bracia probanda są heterozygotyczni, nie możemy wyciągnąć wniosków z tej rodziny na temat niepłodności męskiej. Niemniej jednak odkryliśmy, że samce myszy Stag3 – / – były bezpłodne (ryc. S10 w dodatkowym dodatku). Mutacje u myszy, które wpływają na inne mejotyczne podjednostki kohezyny, również powodują nieprawidłowy rozwój oocytu. W szczególności, oocyty wykazują deficyty mejotyczne z powodu nieprawidłowego tworzenia się elementów osiowych (w zmutowanym REC8), 17 zaburzeń koherencji siostrzanych chromatyd, prowadzących do masywnej aneuploidii podczas drugiego podziału mejotycznego (w zmutowanym SMC1?), 21 lub łagodnych defektów w synapsie, co powoduje przedwczesne wyczerpanie pula oocytów (w zmutowanym RAD21L) .18 Ponadto stopniowa utrata mejotycznych kohezyn lub ich protektorów, przypominająca szkielety 2, jest ważnym mechanizmem mejotycznego niediagnozowania i związanej z wiekiem aneuploidii i niepłodności, jak pokazano u myszy i postulowanej u ludzi. 22-25
Chociaż niektóre ludzkie przypadki przedwczesnej niewydolności jajników zostały przypisane uszkodzonej chromosomalnej kohezji w późniejszych stadiach mejozy ze względu na nadliczbowe chromosomy, 26 nasze wyniki pokazują, że to zaburzenie może również wynikać z defektu w koherencji siostrzanej chromatyny dużo wcześniej, w profazie. Bardzo niewiele mutacji, które zidentyfikowano w genach mejotycznych związanych z niepłodnością u ludzi, powoduje azoospermię lub nawracającą ciążę lub zmienia procesy inne niż powstawanie kompleksu synaptonemalnego. 27-30 Analiza genetyczna próbek pobranych z czterech innych rodzin z recesywnym dziedziczeniem niepłodności wyklucza powiązanie z locus STAG3, podkreślając genetyczną heterogeniczność tej choroby i sugerując, że jej recesywne formy są rzadkie (patrz sekcja I w dodatkowym dodatku).
Cohezyny biorą udział w naprawie, replikacji i rekombinacji DNA, jak również w stabilności chromosomów, regulacji transkrypcji, pluripotencji komórek macierzystych i różnicowaniu komórek. 10,20,31 Nasze badanie poszerza spektrum koheinopatii, które obejmują ciężką konstytucję. zaburzenia, takie jak zespół Cornelia de Lange i zespół Roberta, do zespołu z izolowaną niepłodnością.
Oprócz odgrywania ról w kluczowych procesach rozwojowych, geny takie jak SMC1, SMC3, STAG3, STAG2 i RAD21 są zmutowane w różnych nowotworach32,33 (patrz także Katalog Mutacji Somatycznych w Raku [COSMIC]). Rzeczywiście, mutacje somatyczne w RAD21, SMC1A, SMC3 i STAG2 (paralogie STAG3) są uważane za mutacje kierowców w ostrych białaczkach szpikowych i kilku guzach litych, 34-37 i utrata heterozygotyczności w STAG3 występuje w nabłonkowych rakach jajnika. Warto zauważyć, że w wieku 19 lat najmłodsza siostra z przedwczesną niewydolnością jajników (członek rodziny IV-10) wystąpiła z obustronnym rakiem jajnika Pochodzenie pierwotne tych nowotworów sugeruje możliwą rolę zarodkowej mutacji skracania STAG3 w niestabilności genomu w kilku oocytach, które przeżyły zwyrodnienie jajników. W związku z tym interesujące byłoby zbadanie, czy kobiety z mutacjami STAG3 powodującymi przedwczesną niewydolność jajników mają zwiększone ryzyko wystąpienia guzów zarodkowych.
Nasze wyniki sugerują mutację STAG3 w przedwczesnej niewydolności jajników i specyficzne dla mejozy kompleksy kohezyny umożliwiające płodność. Konieczne są dalsze badania, aby zrozumieć powiązanie między wariantami genetycznymi w STAG3, niepłodnością u ludzi i guzogenezą jajników. Proponujemy, aby mutacje wpływające na inne specyficzne dla mejozy podjednostki kompleksu kohezyny mogły prowadzić do podobnych wad funkcjonalnych i wyjaśnić niewydolność jajników u kobiet z przedwczesną niewydolnością jajników.
[więcej w: badania po ukąszeniu kleszcza, wałeczki szkliste, laramid ]

Powiązane tematy z artykułem: badania po ukąszeniu kleszcza laramid wałeczki szkliste