Abnicyncja komorowa a ablacja leków antyarytmicznych

Nawracający częstoskurcz komorowy wśród osób, które przeżyły zawał mięśnia sercowego z wszczepialnym defibrylatorem kardiowersyjnym (ICD), występuje często pomimo stosowania leków przeciwarytmicznych. Najbardziej skuteczne podejście do zarządzania tym problemem jest niepewne. Metody
Przeprowadziliśmy wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie z udziałem pacjentów z kardiomiopatią niedokrwienną i ICD z częstoskurczem komorowym pomimo stosowania leków antyarytmicznych. Pacjenci byli losowo przydzielani do ablacji cewnika (grupa ablacyjna) z kontynuacją podstawowych leków antyarytmicznych lub nasilonej terapii antyarytmicznej (grupa eskalacji). W grupie leczonej eskalowaną terapią amiodaron zapoczątkowano, jeśli wcześniej stosowano inny środek. Dawkę amiodaronu zwiększono, jeśli była mniejsza niż 300 mg na dobę lub dodano meksyletynę, jeśli dawka wynosiła już co najmniej 300 mg na dobę. Pierwszorzędowym rezultatem był zgon, trzy lub więcej udokumentowanych epizodów częstoskurczu komorowego w ciągu 24 godzin (burza tachykardii komorowych) lub odpowiedni wstrząs ICD. Czytaj dalej Abnicyncja komorowa a ablacja leków antyarytmicznych

Celowanie w BCL2 za pomocą Venetoclax w nawracającej przewlekłej białaczce limfatycznej ad 9

Neutropenię obserwowano wcześniej u silnie leczonych pacjentów z CLL lub chłoniakiem nieziarniczym w próbach navitoclax17,33 i może to być efektem klasy leków hamujących BCH2 BH3.34 Ten stan reagował na przerywane leczenie czynnikiem wzrostu neutrofili i pozwalał na nieprzerwane leczenie. podawanie wenetoksenu u większości pacjentów z neutropenią 4. stopnia. Infekcyjne powikłania neutropenii były rzadkie, w przeciwieństwie do historycznych doświadczeń z infekcjami po chemioimmunoterapii.35-37 Czy należy leczyć neutropenię u pacjentów, którzy nie byli w dużym stopniu narażeni na działanie środków alkilujących lub należy określić fludarabinę. Maksymalna tolerowana dawka nie została zidentyfikowana w tym badaniu. Na podstawie krótkotrwałej ekspozycji dawki sięgające 800 mg na dobę nie wiązały się z poważną toksycznością. Jednak najbardziej długotrwałe doświadczenie dotyczyło dawek 600 mg na dobę lub mniej. Czytaj dalej Celowanie w BCL2 za pomocą Venetoclax w nawracającej przewlekłej białaczce limfatycznej ad 9

Celowanie w BCL2 za pomocą Venetoclax w nawracającej przewlekłej białaczce limfatycznej ad 8

Ocenia się, że przeżycie bez progresji 15 miesięcy wynosi 66% (95% CI, 51 do 77) (ryc. 2A, a tabela S10 w dodatkowym dodatku). Postęp choroby dotyczył 41 pacjentów (35%), w tym transformacji Richtera (tj. Konwersji na agresywnego chłoniaka, zwykle rozlanego chłoniaka z dużych limfocytów B) w 18 (16%) (tabela S6 w dodatkowym dodatku). Transformacja Richtera została zdiagnozowana w pierwszym roku badania u 11 z tych pacjentów. Progresja, w tym transformacja Richtera (u 10 z 18 pacjentów) występowała częściej u pacjentów z delecją 17 p CLL. Średni czas przeżycia bez progresji wynosił 16 miesięcy (95% CI, 11 do 25) dla pacjentów z delecją 17 . Czytaj dalej Celowanie w BCL2 za pomocą Venetoclax w nawracającej przewlekłej białaczce limfatycznej ad 8

Celowanie w BCL2 za pomocą Venetoclax w nawracającej przewlekłej białaczce limfatycznej ad 7

Odpowiedzi według kryteriów IWCLL obserwowano we wszystkich grupach zwiększających dawkę (Tabela S9 w Dodatku Uzupełniającym). Spośród 56 pacjentów w kohorcie zwiększania dawki łączny ogólny wskaźnik odpowiedzi wynosił 77%, z czego 30% miało całkowitą odpowiedź lub całkowitą odpowiedź z niepełnym odzyskiwaniem zliczeń (dalej łącznie określaną jako odpowiedź całkowita) (Tabela 3, i Tabela S10 w Dodatku Uzupełniającym). Mediana czasu do pierwszej obiektywnej odpowiedzi wynosiła 6 tygodni (zakres od 5 do 24). Średni czas do ustalenia całkowitej odpowiedzi był dłuższy (mediana, 6 miesięcy, zakres od 3 do 19); trzy pełne odpowiedzi zostały po raz pierwszy zgłoszone ponad rok po rozpoczęciu leczenia (ryc. S4 w dodatkowym dodatku). W kohorcie ekspansji 400 mg, dane były dojrzałe dla ogólnego odsetka odpowiedzi (82%), ale mniej dojrzałe dla pełnego odsetka odpowiedzi (10% w momencie odcięcia danych). Łączny ogólny wskaźnik odpowiedzi dla wszystkich dawek dla wszystkich 116 pacjentów wynosił 79%, a pełną odpowiedź zgłoszono u 20% pacjentów. Czytaj dalej Celowanie w BCL2 za pomocą Venetoclax w nawracającej przewlekłej białaczce limfatycznej ad 7

Celowanie w BCL2 za pomocą Venetoclax w nawracającej przewlekłej białaczce limfatycznej ad 6

Spośród 3 pacjentów z klinicznym zespołem rozpadu guza, 2 miało ciężkie następstwa: ostra niewydolność nerek wymagająca dializy i hospitalizacji przez 24 dni po początkowej 50-mg dawce u jednego pacjenta i nagła śmierć w drugim dniu po zwiększeniu dawki do 1200 mg na dobę u innego pacjenta. Trzeci pacjent miał przemijające zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, które ustąpiło w ciągu 2 dni. Po ustąpieniu zespołu lizy guza, 9 z 10 pacjentów wznowiono przyjmując wenetran. Spośród tych pacjentów 8 nie miało nawrotu zespołu w kolejnych dawkach. W kohorcie ekspansji zastosowano rozszerzoną stopniową zmianę od 20 mg (Figura 1B). Pacjenci zostali przyjęci do szpitala w celu podania pierwszych dawek w dawce 20 mg lub 50 mg i otrzymali profilaktykę przeciw zespołowi lizy guza i leczeniu wszelkich objawów zgodnie z poziomem ryzyka. Spośród 60 pacjentów w kohorcie ekspansyjnej, 21 (35%) było uważanych za grupę wysokiego ryzyka dla zespołu lizy guza, a zatem hospitalizowano je w celu uzyskania kolejnych dawek. Czytaj dalej Celowanie w BCL2 za pomocą Venetoclax w nawracającej przewlekłej białaczce limfatycznej ad 6

Celowanie w BCL2 za pomocą Venetoclax w nawracającej przewlekłej białaczce limfatycznej ad 5

Metody Kaplana-Meiera wykorzystano do analizy czasu do zdarzenia. Dane do analizy czasu przeżycia bez progresji były cenzurowane w czasie ostatniej oceny guza u pacjentów bez zdarzenia lub w momencie odcięcia danych, jeśli ocena została przeprowadzona po odcięciu. Wyniki
Badaj pacjentów
Tabela 1. Tabela 1. Charakterystyka pacjentów w punkcie wyjściowym. Do badania zakwalifikowano ogółem 116 pacjentów: 56 w kohorcie zwiększania dawki i 60 w kohorcie ekspansji. Pacjenci otrzymali medianę 3 wcześniejszych terapii (zakres od do 11), a 39% miało oporność na najnowszą terapię (Tabela 1). Czytaj dalej Celowanie w BCL2 za pomocą Venetoclax w nawracającej przewlekłej białaczce limfatycznej ad 5

Celowanie w BCL2 za pomocą Venetoclax w nawracającej przewlekłej białaczce limfatycznej czesc 4

Ponadto u pacjentów z dowolnym węzłem chłonnym o średnicy 10 cm lub większej lub z obfitą adenopatią o wielkości 5 cm lub więcej i liczbą limfocytów 25 000 na milimetr sześcienny lub więcej uznawano za grupę wysokiego ryzyka wystąpienia zespołu lizy guza i wymagali hospitalizacja za każdy wzrost dawki (Tabele S2 i Oceny
Zdarzenia niepożądane zostały ocenione zgodnie z Ogólnopolskim Kryterium Terminologii dla zdarzeń niepożądanych National Cancer Institute, wersja 4.0.22. Ustalone kryteria23 zostały użyte do oceny i klasyfikacji laboratoryjnego lub klinicznego zespołu lizy guza. Pobieranie próbek krwi do badań farmakokinetycznych przeprowadzono przed, 2, 3, 4, 6 i 8 godzin po pierwszej dawce i po 3 lub 6 tygodniach w wyznaczonej grupie. Pomiary skuteczności obejmowały ogólny wskaźnik odpowiedzi, przeżycie wolne od progresji, czas trwania odpowiedzi, czas do progresji i całkowity czas przeżycia.
Odpowiedzi były oceniane przez badaczy na podstawie kryteriów International Workshop for CLL (IWCLL 2008) 24 lub kryteriów Międzynarodowej Grupy Roboczej dla pacjentów z SLL25 (Tabele S4 i S5 w dodatkowym dodatku). Zgodnie z protokołem tomografia komputerowa została wykonana w czasie badań przesiewowych; w tygodniu 6, 12 lub 16, i 24, a następnie co 12 tygodni; i podczas ostatniej wizyty. Częściowe odpowiedzi zostały potwierdzone drugą oceną odpowiedzi co najmniej 2 miesiące po pierwszej ocenie. Czytaj dalej Celowanie w BCL2 za pomocą Venetoclax w nawracającej przewlekłej białaczce limfatycznej czesc 4

Celowanie w BCL2 za pomocą Venetoclax w nawracającej przewlekłej białaczce limfatycznej cd

Panele od D do F wykazują aktywność venetoclax wobec CLL lub SLL we krwi (panel D), węzłach chłonnych (panel E) i szpiku kostnym (panel F), które są przedstawione jako znormalizowane zmiany od linii podstawowej. Dla każdego pacjenta prezentowana jest najlepsza odpowiedź, z kodowaniem kolorem zgodnie z wyznaczoną grupą dawkowania. Dane dotyczące bezwzględnej liczby limfocytów we krwi obwodowej są uwzględniane tylko w przypadku 66 pacjentów, u których wystąpiła limfocytoza bezpośrednio przed podaniem wenukoksuna. Wśród 65 z tych pacjentów średni czas do uzyskania limfocytów mniejszy niż 4000 na milimetr sześcienny wynosił 22 dni (zakres od do 451). Dane dotyczące choroby węzła chłonnego pochodzą z sumy produktów o prostopadłych wymiarach uszkodzeń docelowych, jak widać na tomografii komputerowej (CT) oraz zgodnie z definicją i zgłoszoną przez badaczy dla 110 pacjentów, którzy mieli co najmniej jedno badanie TK podczas obserwacji badania. Średni czas do zmniejszenia o 50% wielkości węzła (jak podano w przypadku 99 pacjentów) wynosił 42 dni (zakres od 20 do 417), a mediana czasu do normalizacji w średnicy węzła do mniej niż 1,5 cm (jak podano u 34 pacjentów ) wynosił 8 miesięcy (zakres od do 27). Dane dotyczące zmian w nacieku szpiku kostnego u 85 pacjentów, u których wykonano co najmniej jedną biopsję szpiku kostnego po rozpoczęciu wnetoksenu, pochodzą z analizy hematopatologicznej infiltracji CLL. Czytaj dalej Celowanie w BCL2 za pomocą Venetoclax w nawracającej przewlekłej białaczce limfatycznej cd

Celowanie w BCL2 za pomocą Venetoclax w nawracającej przewlekłej białaczce limfatycznej ad

Głównym celem było określenie profilu bezpieczeństwa, profilu farmakokinetycznego i maksymalnej tolerowanej dawki, wraz z opracowaniem potencjalnej dawki i schematu leczenia dla badania fazy 2. Drugorzędnymi celami były ocena wskaźników odpowiedzi i innych mierników skuteczności. W miarę jak ujawniała się znacząca aktywność przeciwnowotworowa, dodano cel rozpoznawczy w celu oceny minimalnej choroby resztkowej u pacjentów, którzy mieli pełną odpowiedź. Metody
Projekt badania
Badanie to zostało zaprojektowane jako otwarte, wieloośrodkowe badanie zwiększania dawki wenetranaksu u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie CLL lub SLL lub z chłoniakiem nieziarniczym. Wszyscy pacjenci otrzymywali aktywne leczenie. Wyniki dotyczące pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie CLL lub SLL są opisane tutaj. Od czerwca 2011 r. Czytaj dalej Celowanie w BCL2 za pomocą Venetoclax w nawracającej przewlekłej białaczce limfatycznej ad

Celowanie w BCL2 za pomocą Venetoclax w nawracającej przewlekłej białaczce limfatycznej

Nowe metody leczenia poprawiły wyniki u pacjentów z nawracającą przewlekłą białaczką limfocytową (CLL), ale całkowite remisje są rzadkie. Venetoclax ma wyraźny mechanizm działania; jest skierowany przeciwko BCL2, białku kluczowemu dla przeżycia komórek CLL. Metody
W celu oceny bezpieczeństwa, profilu farmakokinetycznego i skuteczności przeprowadziliśmy badanie eskalacji dawki fazy dziennego wetaokseny jamy ustnej u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie CLL lub chłoniakiem z małych limfocytów (SLL). W fazie zwiększania dawki 56 pacjentów otrzymywało aktywną terapię w jednej z ośmiu grup dawek w zakresie od 150 do 1200 mg na dobę. W kohorcie ekspansyjnej 60 dodatkowych pacjentów było poddawanych cotygodniowemu stopniowemu wzrostowi dawki w dawkach nawet 400 mg na dobę.
Wyniki
Większość badanych pacjentów otrzymywała wiele wcześniejszych terapii, a 89% miało złe kliniczne lub genetyczne cechy prognostyczne. Venetoclax był aktywny przy wszystkich poziomach dawek. Czytaj dalej Celowanie w BCL2 za pomocą Venetoclax w nawracającej przewlekłej białaczce limfatycznej